腫瘤免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療之后的第五大療法。近5年，隨著免疫檢查點(diǎn)單抗治療與CAR-T細(xì)胞治療的崛起，免疫治療的療效逐漸獲得肯定，2013年，《Science》雜志將腫瘤免疫治療評(píng)選為年度十大科學(xué)突破之首，2016年1月，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年報(bào)將癌癥免疫治療當(dāng)選“AdvanceoftheYear”。2016年1月美國(guó)基于免疫治療與靶向治療發(fā)展，提出癌癥“登月計(jì)劃”。
癌癥的傳統(tǒng)治療方式，包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療均具有不同的局限性。其中靶向藥物雖然治療效果明顯，見效快，但較易產(chǎn)生耐藥性。而腫瘤免疫治療是通過增強(qiáng)患者自身免疫力來治療腫瘤，具有反應(yīng)快、副作用小、療效持久的特點(diǎn)。此外機(jī)體免疫系統(tǒng)具有良好的記憶型免疫機(jī)制，在防止腫瘤復(fù)發(fā)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。
臨床研究表明，免疫檢查點(diǎn)抗體在不同腫瘤中的響應(yīng)率存在較大差異。目前已知PD-1抗體在不同腫瘤中的客觀緩解率（ORR）差異顯著，整體有效率較低。其在霍奇金淋巴瘤中的ORR可以達(dá)到66%～95%，而在非小細(xì)胞肺癌、腎癌、胃癌等腫瘤中的ORR僅20%～50%。
超進(jìn)展（HP）指腫瘤反常的加速生長(zhǎng)，超進(jìn)展在免疫治療中的發(fā)生比例遠(yuǎn)超過化療和靶向治療。HP在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中發(fā)生率約為9%，而在老年患者（>65歲）中則為19%。假性進(jìn)展指在免疫治療過程中，一些患者會(huì)表現(xiàn)出了腫瘤藥物響應(yīng)率低，腫瘤反常加速增長(zhǎng)或者腫瘤在治療過程中先增大，進(jìn)而減小等現(xiàn)象。
Neoantigen指由癌細(xì)胞突變所產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)，是近年興起的更有潛力的biomarker。Science發(fā)表的一篇回顧性研究表明，免疫治療對(duì)高腫瘤新生抗原負(fù)荷(TNB)患者表現(xiàn)出高緩解率，提示TNB是預(yù)測(cè)免疫治療的良好的Biomarker。
腫瘤免疫治療biomarker比較
biomarker | 作用機(jī)制 | 特點(diǎn) |
TMB | TMB可定量估計(jì)腫瘤基因組編碼區(qū)的突變總數(shù)，具有較高水平TMB的腫瘤細(xì)胞更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，因此可能對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑有更強(qiáng)的免疫應(yīng)答。 | 獲FDA批準(zhǔn)，目前研究熱點(diǎn) |
PD-L1表達(dá) | PD-L1PD-L1是一種在多種腫瘤細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞中動(dòng)態(tài)、廣泛表達(dá)的標(biāo)志物 | 目前應(yīng)用最廣泛 |
MSI | 在正常組織中，DNA復(fù)制錯(cuò)誤可被錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制校正；在腫瘤組織中，錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因發(fā)生突變，無法修復(fù)復(fù)制錯(cuò)誤以致MSI產(chǎn)生，故MSI與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。 | 獲FDA批準(zhǔn) |
新生抗原 | 由于突變產(chǎn)生的新的抗原被稱為腫瘤變異新抗原，新抗原具有高度的腫瘤特異性，是機(jī)體免疫系統(tǒng)清除腫瘤的重要識(shí)別標(biāo)識(shí)。 | 很具潛力的Biomarker |
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相關(guān)報(bào)告：智研咨詢發(fā)布的《2017-2023年中國(guó)腫瘤免疫治療行業(yè)市場(chǎng)分析預(yù)測(cè)及投資前景分析報(bào)告》
二代測(cè)序在腫瘤免疫精準(zhǔn)治療中未來應(yīng)用價(jià)值巨大。一方面，基于NGS的基因檢測(cè)可通過對(duì)相應(yīng)指標(biāo)檢測(cè)預(yù)測(cè)病人使用PD1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的療效，并對(duì)治療過程中的產(chǎn)生的耐藥性和超進(jìn)展問題進(jìn)行研究，還可以進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)等。另一方面，基于NGS的基因檢測(cè)可與免疫細(xì)胞療法、個(gè)性化腫瘤疫苗相互配合，實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化治療。例如2017年7月《Nature》發(fā)表兩項(xiàng)獨(dú)立臨床I期試驗(yàn)結(jié)果，通過對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行DNA和RNA測(cè)序，尋找腫瘤細(xì)胞因基因突變而特異表達(dá)的neoantigen，然后構(gòu)建個(gè)性化的腫瘤疫苗，回輸?shù)襟w內(nèi)激活免疫細(xì)胞，并殺死帶有上述抗原的腫瘤細(xì)胞。在腫瘤免疫治療初放光彩之際，二代測(cè)序技術(shù)在其中的應(yīng)用值得期待。
腫瘤免疫基因檢測(cè)尚處于發(fā)展早期，存在有較多技術(shù)問題。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)量、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、新生抗原（neoantigen）等biomarker與腫瘤免疫治療效果具有較強(qiáng)相關(guān)性，但是其臨床應(yīng)用仍有較多的挑戰(zhàn)。以TMB和neoantigen為例，只有部分腫瘤突變會(huì)產(chǎn)生新生抗原，對(duì)新抗原的預(yù)測(cè)和鑒定技術(shù)非常復(fù)雜，并且很難得到較高準(zhǔn)確率。因此擁有較強(qiáng)核心技術(shù)的企業(yè)能在此領(lǐng)域脫穎而出。
惡性腫瘤是威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”，全球腫瘤的發(fā)病率正在呈現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，未來20年全球新發(fā)病例數(shù)將增加70%，由2012年1400萬人，逐年遞增至2025年1900萬人、2035年2400萬人。我國(guó)是腫瘤負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一，2012年中國(guó)大陸腫瘤新增病例（306.5萬）占全球的22%。2015年我國(guó)腫瘤新增病例已高達(dá)430萬。從癌癥種類來看，目前我國(guó)肺癌發(fā)病率已達(dá)到53%，死亡率達(dá)到44%；肺癌發(fā)病率達(dá)到49%，死亡率達(dá)到36.4%。食道癌、肝癌和結(jié)直腸癌發(fā)病率均超過30%。
2015年我國(guó)腫瘤患者新增病例430萬（萬人）
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預(yù)計(jì)2050年腫瘤發(fā)病率將翻一倍以上
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隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，我國(guó)的五年生存率已經(jīng)有了顯著提高，但與美國(guó)相比仍有較大提升空間。以前列腺癌、皮膚黑色素瘤為例，美國(guó)的前列腺癌5年生存率最高，一直保持在97.4%左右，遠(yuǎn)高于中國(guó)69.2%；美國(guó)皮膚黑色素瘤患者的5年生存率高達(dá)90.8%，同樣遠(yuǎn)高于中國(guó)的49.6%。隨著生存時(shí)間的增長(zhǎng)，腫瘤病人對(duì)于治療及檢測(cè)的總需求量也隨之增長(zhǎng)，因此拉動(dòng)對(duì)腫瘤基因檢測(cè)的需求。
我國(guó)腫瘤五年生存率整體水平顯著提升
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2016年，國(guó)家又多次強(qiáng)調(diào)基因診斷等新興技術(shù)的發(fā)展和基因測(cè)序的行業(yè)規(guī)范。2016年8月和2017年1月分別出臺(tái)《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》和《“十三五”國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，國(guó)家重視基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，并且有計(jì)劃的加快相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
政策推動(dòng)基因檢測(cè)行業(yè)發(fā)展
發(fā)布時(shí)間 | 發(fā)布機(jī)構(gòu) | 政策文件名稱 |
2016.3 | 國(guó)家發(fā)改委 | 《十三五規(guī)劃》 |
2016.4 | 國(guó)家發(fā)改委 | 《發(fā)改委基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心建設(shè)項(xiàng)目啟動(dòng)》 |
2016.8 | 國(guó)務(wù)院 | 《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》 |
2016.11 | 工信部 | 《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展指南》 |
2016.12 | 國(guó)務(wù)院 | 《“十三五”國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》 |
2017.1 | 國(guó)家科技部 | 《“十三五”衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》 |
2017.6 | 國(guó)家六部委 | 《“十三五”衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》 |
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2014年起至今，我國(guó)腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品有十余個(gè)進(jìn)入綠色通道，加速創(chuàng)新審批大幅利好國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)發(fā)展。2017年10月中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新藥品和醫(yī)療器械的優(yōu)先審評(píng)審批。腫瘤基因測(cè)序平臺(tái)作為最具潛力的創(chuàng)新醫(yī)藥平臺(tái)之一，政策利好行業(yè)加速發(fā)展。
基因測(cè)序成本不斷下降，2016年全基因組測(cè)序僅花費(fèi)1000美元
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數(shù)據(jù)分析是基因檢測(cè)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，技術(shù)進(jìn)步提升基因檢測(cè)準(zhǔn)確率。從測(cè)序平臺(tái)得到原始數(shù)據(jù)后，需經(jīng)多個(gè)數(shù)據(jù)分析步驟后才可得到有效的基因突變信息。雖然有開源算法可供使用，但準(zhǔn)確率方面無法達(dá)到要求，還需基因檢測(cè)公司各自專業(yè)的生物信息技術(shù)團(tuán)隊(duì)不斷優(yōu)化。根據(jù)預(yù)測(cè)，全球生物信息學(xué)分析市場(chǎng)在2018年超過6億美元，增速超過20%。此外隨著時(shí)間的推移數(shù)據(jù)分析在NGS測(cè)序中所占費(fèi)用越來越大，該機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)到2020年臨床解讀費(fèi)用占比將超過55%，而2012年只有35%。
全球前十大腫瘤藥物中靶向藥物銷售收入占75%，我國(guó)單抗藥物市場(chǎng)復(fù)合增速高達(dá)33%。在2017年前三季度全球前10大抗腫瘤藥中，有8種為靶向抗癌藥，其中5種為大分子靶向抗腫瘤藥、3種為小分子靶向抗腫瘤藥，2017年前三季度十大腫瘤藥物合計(jì)銷售額共396.32億美元，靶向藥297億美元，占到75%。我國(guó)單抗藥市場(chǎng)發(fā)展迅猛，我國(guó)單抗藥物市場(chǎng)規(guī)模從2010年的10.3億元增長(zhǎng)到2016年的91億元，2012-2016年年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)33.09%。
預(yù)計(jì)2025年腫瘤基因檢測(cè)空間高至480億。1）我國(guó)腫瘤患病人數(shù)逐年上升，估計(jì)到2025年新增患病人數(shù)將達(dá)530萬，存量腫瘤患者超2000萬。2）隨著基因檢測(cè)技術(shù)發(fā)展及腫瘤個(gè)體化用藥的爆發(fā)，預(yù)計(jì)2025年腫瘤基因檢測(cè)在腫瘤患者中滲透率達(dá)30%-40%。3）目前我國(guó)市場(chǎng)上腫瘤基因檢測(cè)的價(jià)格區(qū)間大致在3000到10000元，考慮到基因測(cè)序價(jià)格不斷下降以及有望進(jìn)入醫(yī)保等因素，預(yù)計(jì)2025年腫瘤基因檢測(cè)價(jià)格區(qū)間降至2000-6000元。4）預(yù)計(jì)2025年我國(guó)腫瘤基因測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到120-480億元。
預(yù)計(jì)2025年我國(guó)腫瘤基因測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到120-480億元
- | 2025年 |
腫瘤患者人數(shù)（萬人） | 2000 |
基因檢測(cè)滲透率 | 30%-40% |
基因檢測(cè)人數(shù)（萬人) | 600-800 |
平均費(fèi)用（元） | 2000-6000 |
腫瘤基因檢測(cè)市場(chǎng)規(guī)模(億元) | 120–480 |
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腫瘤個(gè)體化用藥診斷主要包括靶向用藥和免疫用藥、化療用藥診斷等，其中靶向用藥基因檢測(cè)經(jīng)過多年發(fā)展已較為成熟，免疫用藥基因檢測(cè)存在著較大的挑戰(zhàn)以及巨大的潛力。
研究表明，某些基因的突變與抗腫瘤藥物的療效有直接的相關(guān)性，因此不同患者對(duì)特定藥物的敏感性和毒副反應(yīng)的大小不同，通過檢測(cè)某些靶點(diǎn)基因的狀態(tài)，可以指導(dǎo)用藥，從而提高有效性和安全性。在治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，對(duì)于有EGFR突變（EGFR突變中，尤其是第19外顯子缺失突變和21外顯子突變與腫瘤對(duì)EGFR-TKI類藥物的治療敏感性有重要的相關(guān)性）的患者使用吉非替尼等靶向藥物的有效率為71.2%，高于傳統(tǒng)化療方案的47.3%，而對(duì)于EGFR未突變的患者有效率僅為1.1%。
由于基因檢測(cè)主要的下游應(yīng)用是臨床檢測(cè)和科研服務(wù)，其中臨床檢測(cè)占據(jù)了70%以上的市場(chǎng)。在臨床應(yīng)用中，率先大力發(fā)展銷售布局醫(yī)院，與更多醫(yī)院形成合作關(guān)系的企業(yè)有渠道優(yōu)勢(shì)。
部分腫瘤基因檢測(cè)公司渠道情況
公司名稱 | 渠道情況 |
燃石醫(yī)學(xué) | 公司與全國(guó)400余家頂尖醫(yī)院廣泛開展合作。 |
世和基因 | 世和基因已經(jīng)與全國(guó)450多家三級(jí)甲等醫(yī)院和腫瘤專科醫(yī)院開展合作。 |
吉因加 | 全國(guó)覆蓋19個(gè)省，重點(diǎn)合作醫(yī)院170家，合作專家超過600名。 |
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先進(jìn)的測(cè)序和檢測(cè)技術(shù)、高效的信息分析能力、豐富的生物資源，是腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)域企業(yè)脫穎而出的關(guān)鍵。